Отчет об Американском конгрессе гематологов 2013 г (2 часть).
Обновления по клиническим исследованиям препаратов первой линии, исследования по остановке приема препаратов, ранняя смена препарата, сопутствующие патологии, побочные эффекты.

В этом втором отчете о годовом собрании Американского Общества Гематологии (ASH) мы хотели бы рассказать о некоторых данных из долгосрочных продолжающихся исследований по первой линии терапии ХМЛ: 5-летнее обновление исследования по применению Нилотиниба в терапии первой линии (ENESTnd), также 4-летнее обновление по Дазатинибу в первой линии (DASISION).
Результаты всех трех одобренных для первой линий ИТК Иматиниба, Нилотиниба и Дазатиниба продолжают быть превосходными при применении их в качестве терапии первой линии, и характеризуются низким уровнем прогрессии, увеличивающимся процентом глубоких молекулярных ответов.
Для пациентов с устойчивостью и непереносимостью к этим трем ИТК, по крайней мере, два дополнительных ИТК становятся доступными в увеличивающемся числе стран. ХМЛ превратился из угрожающей для жизни болезни в хроническое заболевание для большинства пациентов с почти нормальной продолжительностью жизни. Такие научные конференции главным образом затрагивают нерешенные темы, по-видимому, сессия этого года посвящена трем основным темам: как безопасно и успешно останавливать терапию в глубокой молекулярной ремиссии, как  лечить серьезные побочные эффекты у некоторых пациентов, и какую роль играют для выбора ИТК существовавшие ранее у пациента другие болезни (например, сердечно-сосудистые риски, которые часто присутствуют у пожилых пациентов). Этот отчет посвящен тем презентациям с ASH-2013, которые сфокусированы на перечисленных темах.

Содержание
• 5-летнее обновление по использованию Нилотиниба в качестве терапии первой линии
• 4-летнее обновление по использованию Дазатиниба в качестве терапии первой линии
• Ранняя смена препарата улучшает ответ на лечение?
• Какую роль играют болезни, имеющиеся у пациента до ХМЛ?
• Действительно предшествующий сердечно-сосудистый риск существенен при использовании Нилотиниба?
• Оценка сердечно-сосудистого здоровья должна быть сделана в момент постановки диагноза и во время лечения?
• Обновление данных исследований STOP по прекращению терапии

5-летнее обновление по использованию Нилотиниба в качестве терапии первой линии

Доктор Джузеппе Сальо представил 5-летнее обновление исследования ENESTnd (Клинические исследования эффективности и безопасности Нилотиниба для вновь диагностированных пациентов), которое сравнивало Нилотиниб с Иматинибом при лечении впервые диагностированных пациентов. Выживаемость продолжает быть очень хорошей: к 5 годам 96.5 % пациентов на Нилотинибе в дозе 2x300 мг/сутки прожило без прогрессирования болезни, на Иматинибе по этому показателю получено значение 94.7 %. 62 % пациентов на Нилотинибе (суточная доза  2x300 мг) и 51 % пациентов на Иматинибе были еще на начальном этапе экспериментального лечения. С тех пор, как год назад был опубликован последний отчет, дополнительно 3.5 % пациентов на Нилотинибе и 6 % пациентов на Иматинибе прекратили лечение. К 5 годам 77 % пациентов на Нилотинибе и 60 % пациентов на Иматинибе достигли большого молекулярного ответа, 54 % и 31 % соответственно получили ремиссию на уровне 4,5 log BCR-ABL.

Риск прогрессии к продвинутым фазам продолжает быть в 2 раза больше на Иматинибе - 7.1 % пациентов на Иматинибе и 3.5 % пациентов на Нилотинибе прогрессировали до фазы акселерации или бластного криза. Эти события редки; так, только по одному пациенту на Нилотинибе и Иматинибе прогрессировали к 5 году, и оба пациента не смогли достигнуть 10% уровня BCR-ABL к трем месяцам после начала лечения, также как и четырьмя годами ранее. Полное 5-летнее выживание без прогрессии составляло 95 % на Нилотинибе и 92.6 % на Иматинибе.

Сердечно-сосудистые побочные эффекты были более распространенными на Нилотинибе, чем на Иматинибе: 19 из 279 пациентов на Нилотинибе (2x300 мг/cутки), 35 из 277 на Нилотинибе (2x400 мг/cутки), и 6 пациентов из 280 на Иматинибе. 85 % этих пациентов с сердечно-сосудистыми инцидентами имели по крайней мере один предшествующий фактор риска и не были оптимально излечены от гипергликемии и гиперхолестеринемии. Как было показано ранее в исследовании, ранний ответ прогностически значим для обоих видов лечения: пациенты с BCR-ABL> 10 % к 3 месяцам лечения имеют значительно худшую 5-летную общую выживаемость и шанс достигнуть молекулярный ответ на уровне 4,5 log BCR-ABL в течение 5 лет.

Более чем половина пациентов при лечении Нилотинибом достигла молекулярного ответа на уровне 4,5 log BCR-ABL, ключевого критерия для включения в исследования по прекращению лекарственной терапии. Доктор Сальо пришел к заключению, что долгосрочные данные подтверждают применение Нилотиниба в дозе 2x300мг/сутки как стандарт лечения для вновь диагностированных пациентов ХМЛ в хронической фазе (cсылка на абстракт).
4-летнее обновление по использованию Дазатиниба в качестве терапии первой линии
Доктор Джордж Кортес представил 4-летнее обновление исследования DASISION (Исследование Дазатиниба в сравнении с Иматинибом в качестве терапии первой линии), которое сравнивало Дазатиниб в дозе 100mg/сутки с Иматинибом 400mg/сутки для вновь диагностированных пациентов. Результаты оставались превосходными с 4-летней общей выживаемостью 93 % на Дазатинибе и 92 % на Иматинибе. 84 % пациентов на Дазатинибе и 64 % пациентов на Иматинибе достигли 10%-ого уровня BCR-ABL в 3 месяца после начала лечения. 74 % пациентов на Дазатинибе и 60 % пациентов на Иматинибе достигли большого молекулярного ответа. Уровни  молекулярного ответа на уровне 4,5 log BCR-ABL составляли 47 % и 30 % соответственно.

3.1 % пациентов на Дазатинибе и 5.4 % пациентов на Иматинибе прогрессировали в исследовании до фазы акселерации или фазы бластного криза в течение 4 лет. Общие побочные эффекты такие, как отек, миалгия, артралгия (боль в суставах), тошнота, рвота и сыпь были более частыми при лечении Иматинибом; диарея, усталость и головная боль происходили с одинаковой частотой на обеих препаратах, в то время как плевральные выпоты были характерны только для Дазатиниба (обнаружено у 22 % пациентов на Дазатинибе и ни у кого на Иматинибе). (ссылка на абстракт).

Ранняя смена препарата улучшает ответ на лечение?

Доктор Брайан Лебер представил 36-месячные результаты клинического исследования ENESTcmr. Включенные в это исследование пациенты уже лечились Иматинибом в течение по крайней мере 2 лет, достигли полного цитогенетического ответа, но все еще имели поддающийся обнаружению ген ВСR-ABL. Половина пациентов была немедленно переведена на Нилотиниб, а другая половина продолжала лечиться Иматинибом в той же дозе, но переводилась на Нилотиниб (2x400 мг/сутки), если BCR-ABL все еще присутствовал через год, или если теряли ответ. Ко времени этого отчета из 207 пациентов 106 были на Нилотинибе и 37 на Иматинибе, другие 62 вышли из исследования из-за неблагоприятных событий (35 пациентов), отказались продолжать исследование (13), беременность (2), смерть (2) и другие причины (14). Исходное лечение или смена препарата не влияли на прогрессию, поскольку не сообщалось о случаях прогрессии при обоих видах терапии.

Перевод на Нилотиниб приводил к значительно более глубоким молекулярным ответам, 47 % на Нилотинибе и 24 % пациентов на Иматинибе достигали молекулярного ответа на уровне 4,5 log BCR-ABL к 36 месяцам, плюс 21 % пациентов, перешедших с Иматиниба на Нилотиниб. Однако, за смену препарата приходилось платить некоторую цену, поскольку сообщалось о большем количестве сердечно-сосудистых инцидентов на Нилотинибе,  чем на Иматинибе, связанных с приемом лекарства побочных явлений было значительно больше на Нилотинибе со значительным ростом новых событий, встречающихся на 3 году исследования.
В заключение следует отметить, что переводить на Нилотиниб пациентов, имеющих хороший, но не глубокий ответ на Иматинибе, имеет смысл, если цель лечения - достичь более глубокий ответ, то есть в дальнейшем остановить прием препарата (ссылка на абстракт).

Какую роль играют болезни, имеющиеся у пациента до ХМЛ?

Болезни, которые имелись у пациента до ХМЛ, могут иметь влияние на безопасность пациентов с ХМЛ, лечащихся ИТК. Учитывая то, что профили побочных эффектов разных ИТК отличаются, наличие определенных сопутствующих патологий может иметь влияние на выбор ИТК. Однако, влияние предшествующих сопутствующих патологий на общую выживаемость до сих пор не изучалось.

Чтобы лучше изучить эту проблему, немецкая исследовательская группа проанализировала данные 1519 пациентов из исследования  ХМЛ-IV.

511 сопутствующих патологий были зарегистрированы у 384 из этих пациентов, наиболее частыми были хронические заболевания легких, сахарный диабет, болезни почек и другие опухоли. Серьезность сопутствующих патологий оценивали по течению болезни. Не было выявлено значимое влияние сопутствующих патологий на достижение хорошей ремиссии или на прогрессию ХМЛ. Однако, общая выживаемость сильно зависела от сопутствующих патологий: пациенты с легкими сопутствующими патологиями имели 94 % 8-летную выживаемость, тогда как пациенты с самыми тяжелыми сопутствующими патологиями имели 8-летную выживаемость только 46 %. Исследователи пришли к заключению, что большинство пациентов XMЛ больше не умирает от лейкоза, а смертельные случаи вызваны сопутствующими болезнями (ссылка на абстракт).

Действительно предшествующий сердечно-сосудистый риск существенен при использовании Нилотиниба?

Несколько исследований по Нилотинибу сообщили о связанном с лечением риске артериальных событий (нарушений), особенно у больных с рисками сердечно-сосудистых заболеваний. В исследовании, представленном доктором Эмиром Хадзиюсуфовичем из Вены, были далее оценены клеточные и молекулярные механизмы, которые могут способствовать сосудистым нарушениям у пациентов, лечившихся Нилотинибом (ссылка на абстракт).

Рассматривая сердечно-сосудистые заболевания как вызванные сложными взаимодействиями между многочисленными факторами риска, доктор Делфин Ри привел исследование, целью которого было установить, могут ли эти факторы риска быть полезным инструментом, чтобы идентифицировать пациентов с высоким риском артериальных окклюзивных инцидентов при терапии Нилотинибом. Исследователи считали высоким риском для сердечно-сосудистого заболевания, если у пациентов уже были сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет, тяжелая артериальная гипертензия, семейная дислипидемия (не нормальное количество липидов, например, холестерин или жир), или систематический коронарный риск. Ретроспективный анализ 75-ти таких пациентов показал, что пациенты с высоким/очень высоким риском сердечно-сосудистого заболевания ко времени начала лечения (15 из 75 пациентов) имели высокий риск развития артериальных инцидентов во время терапии Нилотинибом. Поэтому авторы рекомендуют выполнять оценку сердечно-сосудистого риска для всех пациентов, которых предполагают лечить Нилотинибом. Если возможно, для пациентов с высоким риском следует выбирать лечение другими ИТК. Для таких пациентов риск развития сердечно-сосудистых патологий должен оцениваться в ходе лечения, и факторы риска должны жестко контролироваться согласно текущим руководящим рекомендациям (ссылка на абстракт).

Оценка сердечно-сосудистого здоровья должна быть сделана в момент постановки диагноза и во время лечения?

Открытие ингибиторов BCR-ABL превратило ХМЛ в поддающуюся лечению, хроническую болезнь. Поскольку ингибиторы BCR-ABL используются все более широко и дольше, различные отдаленные побочные эффекты становятся очевидными из данных клинических исследований и литературных отчетов, например, периферийная артериальная окклюзионная болезнь (PAOD). Этот побочный эффект был описан для разного количества пациентов, получающих Нилотиниб в сравнительном испытании «Нилотиниб против Иматиниба ENESTnd»  (1.2 %) и по литературным данным (0.5 %-12.5 %). Артериальный тромбоз также наблюдался у пациентов, получающих Понатиниб (11 %).

Чтобы оценить, является ли периферическая артериальная окклюзионная болезнь (PAOD) побочным эффектом, характерным для всех ИТК,  или это побочный эффект, вызванный определенными ИТК, команда экспертов по ХМЛ оценивала объединенную базу данных из 2705 пациентов по 11 клиническим исследованиях Дазатиниба. В этих исследованиях заболеваемость легочной артериальной окклюзионной болезнью была низка (8 пациентов), и сходна с частотой этого заболевания на Иматинибе. Она происходила у пациентов, у которых были существенные факторы риска для PAOD (предшествующие сердечно-сосудистые инциденты у 5, метаболические условия у 4, использование табака у 3 пациентов). 7 из этих 8 пациентов получили сопутствующее лечение от этой болезни. Исследователи приходят к заключению, что периферийная артериальная окклюзионная болезнь вероятно не вызвана приемом Дазатиниба, и что оценка состояния сердечно-сосудистой системы  и факторов риска для пациентов во время постановки диагноза должна использоваться для пациентов с ХМЛ (ссылка на абстракт).

Обновление данных исследований STOP по прекращению терапии

Доктор Франсуа Махон из Франции представил обновление данных по исследованию STIM1. В исследовании пациенты останавливали терапию после того, как у них держался отрицательный результат ПЦР анализа в течение по крайней мере 2 лет. После отмены препарата ПЦР выполнялся каждый месяц на первом году и каждые 2 месяца в дальнейшем, и рецидив был установлен когда положительный результат ПЦР, увеличивался на 1 логорифм при 2 последовательных анализах, или при потере большого молекулярного ответа. 100 пациентов были отобраны в это исследование. У 39 % пациентов сохранялся отрицательный ПЦР в течение 60 месяцев, большинство рецидивов, произходило в первые 6 месяцев и ни одного не было после 24 месяцев наблюдения. Только шкала риска Sokal (основанная на возрасте, размере селезенки, тромбоцитах и бластах к моменту постановки диагноза) была прогнозирующим фактором для молекулярного рецидива; пол, предшествующая интерфероновоя терапия, время от постановки диагноза до достижения отрицательного ПЦР, длительность отрицательного ПЦР или предшествующей терапии Иматинибом не влияли на возникновение молекулярного рецидива. Исходя из шкалы риска Sokal, у 47 % пациентов с низким  риском был рецидив, и уже у 73 % пациентов с высоким риском отмечалось возникновение болезни. Экономический эффект от исследования, основанный на стоимости препаратов, составил приблизительно 4.6 миллиона Евро. Исследователи снова отметили, что прекращение терапии должно проводиться только в рамках клинических исследований под строгим молекулярным мониторингом и долгосрочным наблюдением. (ссылка на абстракт).

Чтобы оценить менее строгие критерии потери ремиссии без препарата, французская группа провела A-STIM ("Продолжение Стоп-Иматиниб") исследование. В то время как критерии включения были подобны STIM1, потеря большого молекулярного ответа (БМО, BCR-ABL> 0,1 %) была критерием, чтобы возобновить лечение. Из 81 пациента, которые остановили прием лекарства, у 51 (61 %) пациента сохранялся БМО без лечения в течение 31 месяца. Из этих 51 пациентов, у 45 % был отрицательный ПЦР, у 24 % были случайные положительные результаты ПЦР, и у 31 % были колебания BCR-ABL, означающие по крайней мере 2 последовательных положительных результата ПЦР. Из тех, которые вновь начали принимать препарат, все пациенты возвращали БМО, но один пациент получил прогрессию на Иматинибе. Суммируя полученные результаты, уровень ремиссии без лечения Иматинибом составляет 60 % в случае, когда БМО - критерий неудачи, в то время как только 40 % пациентов сохраняют ремиссию без препарата в исследовании STIM1. (ccылка на абстракт).

Результаты французского исследования STIM2 были похожи на STIM1. В этой работе из 127 пациентов, имеющих отрицательные результаты ПЦР по крайней мере в течение 2 лет, больше половины (75 человек) находятся в ремиссии и не принимают препарат. Из 52 человек, которые имели рецидив, 48 случаев приходилось на первые 4 месяца, а 4 оставшихся рецидива случились до 9 месяцев. Из 75 пациентов в ремиссии, у 40 человек обнаруживали BCR-ABL на уровне большем, чем 4,5 log BCR-ABL в течение короткого времени (флуктуации результатов ПЦР), но рецидива у этих пациентов не наблюдалось. Исследователи считают, что положительные колебания результатов ПЦР на очень низком молекулярном уровне не приводят к рецидиву ХМЛ или прогрессии болезни, поэтому, вероятно, нет необходимости в полном удалении остаточных лейкозных стволовых клеток, чтобы отменять Иматиниб при глубоком молекулярном ответе в течение по крайней мере 2 лет (ссылка на абстракт).

Группа исследователей ХМЛ из Северной Европы представила иммунологический блок исследования EURO-SKI. Ученые предполагают, что пациенты, которые имеют рецидив после прекращения приема ИТК, могут иметь небольшую долю собственных клеток «убийц» и они функционируют во время отмены лекарства. Эти механизмы необходимо изучать дальше, чтобы предсказывать рецидивы у конкретных пациентов после отмены препарата. Исследование механизма может также улучшить долю пациентов в ремиссии, не принимающих лекарства (ссылка на абстракт).

Giora Sharf & Jan Geissler, 23 декабря 2013
Продолжение следует...
Оригинал

Адаптивный перевод второй части сделал наш коллега Grek.

Теги: ASH 2013, 2 часть, конференция гематологов, ХМЛ, лечение, перспективы, Giora Sharf, Jan Geissler, Челышева Е.Ю., нилотиниб, дазатиниб, бозутиниб,бозутиниб, понатиниб, ТКМ, Grek